中井 剛

神経変性疾患との関わりが示唆される生体内カテコールやドパミン（DA）などは、Cuなどの金属との酸化還元反応を介して生体分子を損傷する。本研究では、各種金属（Cu, Hg, Mn, Fe, Pt, Se）とカテコール関連化学物質とによる核酸の酸化損傷・高次構造変化およびそれらが遺伝子発現に及ぼす影響について検討した。また、カテコール誘導体化や新規多核Se化合物によりこれらの損傷を抑制する要件についても検討した。Cu(II)とDAの酸化還元反応は核酸の高次構造変化と酸化損傷を引き起こし、遺伝子発現を阻害した。この阻害はCu(I)特異的キレート剤およびカタラーゼで抑制されるので、Cu(I)およびH₂O₂の関与が考えられる。Hg(II)は単独でも高次構造変化を起こし遺伝子発現を阻害したので、Cu-DAによる高次構造変化を部分的に説明すると考えられる。しかし、Hgはメチル化すると核酸に顕著な変化を与えなかった。Mn(II)はCu(II)とDAによる酸化損傷を増強した。一方、cis-Pt(IV)(NH₃)₂Cl₄は還元物質の共存下で高次構造を変化させ、Fe(III)同様ヒドロキシルラジカルによる酸化的DNA損傷を示した。カテコール環側鎖にα-カルボニル基を導入すると、上記損傷は抑制された。その機構として、金属との錯体形成による酸化還元サイクルの停止がUV, NMR解析などから示唆された。SH化合物とH₂SeO₃の反応により得たSS結合間にSeを複数含む新規多核Se化合物は、酸化的核酸損傷を効果的に抑制した。以上、様々な疾患との関わりが示唆される核酸の損傷が各種金属と化学物質との反応で起こる機構と、それを制御する要件についてその一端が明らかとなった。

金属は一般にDNAに対して高い親和性を持つ。この性質は金属の生体影響を考える上で重要である。職業環境や日常生活での微量だが慢性的な金属への暴露は、発がんや神経変性疾患を引き起こす一因になると考えられているが、これらの疾患の惹起に金属のDNAへの作用がどのように関与するかについては検討の余地がある。複数の酸化数をとる遷移金属のいくつか（Redox metals: Fe, Cuなど）は酸化還元反応を介して生成する活性酸素種（ROS）などがDNAを攻撃すると考えられており、分子機構の詳細解明は現在も続いている。また、非酸化還元性の金属（Non-redox metals: Zn, Hgなど）は、その毒性に酸化ストレスの関与が示唆されているにもかかわらず、直接的にはROSを産生することができない。ミトコンドリアやROS消去系の阻害が関与するとされているが、DNAへの結合が細胞活動に影響することも考えられる。<BR>今回の発表では、各種金属のDNAへの結合とその影響について検討した結果を報告する。ともにRedox metalsであるFeとCuにおいて、DNAを損傷する活性種およびその作用様式に明らかな違いが見られた。両者とも塩基を酸化損傷するが、その過程でCuはDNAの高次構造を変化させることを見出した。これは、Cuの還元にともなうDNAとの配位構造の変化によるものと考えられる。一方、Non-redox metalsではHgがDNAの高次構造を大きく変化させた。塩基損傷など直接的な遺伝情報の変化は引き起こさないものの、DNA複製・転写などに影響すると思われ、Hgの毒性発現機序の一つとして重要な意味を持つ可能性がある。